La Biblioteca Nazionale Braidense fu originata quando la Congregazione di Stato per la Lombardia, organo rappresentativo degli interessi delle comunità locali, acquistò la biblioteca del Conte Carlo Pertusati, per poi donarla all'Arciduca Ferdinando, figlio dell'Imperatrice Maria Teresa d'Austria e futuro governatore della Lombardia.
Nel 1770 Maria Teresa, considerando la mancanza in Milano "di una biblioteca aperta ad uso comune di chi desidera maggiormente coltivare il proprio ingegno, e acquistare nuove cognizioni" poichè non veniva ritenuta sufficiente l'Ambrosiana "ricca bensì di manoscritti", ma non di "libri stampati", decise di destinare ad uso pubblico la biblioteca del Pertusati.
Grazie allo scioglimento della Compagnia di Gesù decretato nel 1773 da Clemente XIV, lo Stato acquisì il Palazzo del Collegio gesuitico di Brera, costruito sull'area del duecentesco convento degli Umiliati, e lo destinò a sede della biblioteca.
La biblioteca aprì al pubblico nel 1786.
Lo scioglimento della Compagnia di Gesù mise a disposizione dello Stato anche i fondi librari del Collegio Braidense e delle case gesuitiche di San Fedele e San Girolamo che, con il fondo Pertusati, costituirono il nucleo iniziale della Biblioteca.
Nel 1778 seguì la raccolta del medico Albrecht von Haller di Berna, ricca di pregevoli testi scientifici cui si aggiunsero le raccolte del cardinale Angelo Maria Durini e del colonnello Baschiera e una piccola parte della biblioteca del conte Firmian.
La soppressione delle congregazioni religiose, decretata dall'imperatore Giuseppe II, portò ad incamerare una parte dei fondi di antiche librerie claustrali; e successivamente anche i duplicati della Biblioteca Imperiale di Vienna.
Nell'età napoleonica sono da ricordare le acquisizioni della biblioteca del Collegio dei Giureconsulti e del fondo Scaccerni, donato da Francesco Melzi.
Ad incrementare le raccolte ha contribuito l'Avviso della Regia Intendenza politica di Milano dell'aprile 1788, relativo al deposito obbligatorio nella biblioteca delle opere pubblicate nello Stato di Milano. Dal 1793 vennero inclusi anche gli editti e gli avvisi pubblicati dalle autorità di Governo. Nel 1848 questa disposizione fu trasformata nella legge sul diritto di stampa.
La Braidense, cui fu conferita già nel 1880 la qualifica di "Nazionale", si configurava come una grande biblioteca di carattere generale: si andava dai corali miniati provenienti dalla Certosa di Pavia ai libri scientifici della raccolta Haller, dalle opere storiche e letterarie del legato Durini, noto soprattutto per le edizioni di classici latini e greci del XVI secolo, alle opere teologiche, a quelle giuridiche e alle grandi opere di consultazione generale.
Nel corso del XIX secolo altri fondi arricchirono ulteriormente il patrimonio della Braidense: i volumi donati da Hermes Visconti, la raccolta del Gabinetto Numismatico, la collezione bodoniana Mortara, la raccolta Lattes di opere di cultura ebraica, la raccolta Carlo Morbio, la miscellanea Viesseux e la libreria di Cesare Correnti.
Nel 1889 venne acquistata la raccolta drammatica Corniani Algarotti a cui s'aggiunse il lascito De Capitani D'Arzago.
Il fondo manzoniano fu donato nel 1885.
Tra le raccolte pervenute nel Novecento sono da ricordare la libreria Novati, la biblioteca liturgica dei Duchi di Parma, la raccolta scacchistica, il fondo Castiglioni e il fondo fotografico Emilio Sommariva.
L'Istituto svolge da sempre la duplice funzione di biblioteca di conservazione, destinata ad un pubblico di cultori della ricerca storica e letteraria e nel contempo di specchio della grande produzione libraria milanese, rivolto ad un universo pių ampio di fruitori.
Dal luglio 2015 č confluita nel sistema museale della Pinacoteca di Brera, sotto la direzione generale di James M. Bradburne.